Dr. Gregory House, der alte und mürrische Arzt des Princeton Plainsboro Hospital und sein Team stehen jeden Tag vor einem weiteren krankhaften Rätsel, das sie lösen müssen, um ihre Patienten nicht zu verlieren. Auch wenn zumal ein Patient sein eigener Freund, ein Teammitglied oder gar sich selbst ist! House findet eine Lösung.

Unter strenger Beobachtung von Dr. Lisa Cuddy, der Leiterin des Krankenhauses und seines besten Freundes Dr. James Wilson, bringt sich House immer in die besten Situationen und kommt doch immer aus der Sache raus oder schiebt die Schuld auf jemanden in seinem Team.